来源：医学之声
注：英国，42名HIV感染状态持续不确定的个体组成的独特队列的结果和新特征，其中大多数是HIV病毒控制者。
一小部分HIV感染者可自发控制病毒载量，随着控制时间的延长，一部分自发控制者会出现疾病进展（瞬时控制），另一些人则可以持续维持病毒控制，被称为精英控制者，他们独特的免疫控制模式也被视为“功能性治愈”的天然模型。
精英控制者中特定HLA表型相对较为富集，相比于进展者，他们的HIV特异性CTL细胞可始终维持功能——溶细胞作用对应着感染细胞的“消失”，这使得他们可以更为有效的限制感染，之前的一些研究认为，精英控制者相比于非感染者甚至使用ART实现控制的PLWH，他们的免疫系统激活程度更高（心血管风险更高）但这次发现一些精英控制者免疫激活程度并不高于阴性人群，这也将带来希望——恢复HIV特异性T细胞功能，可能意味着功能性治愈和甚至完全清除。
另一方面，HIV诊断的特殊性也使得它必须灵敏又准确，初筛试验被与灵敏关联，确证实验则被与准确关联—— 一直以来，确认试验结果都被视为“最终结果”。如果以先验概率和后验概率考虑，特定人群的特定流行率下，初筛阳性即已具备诊断价值，反过来，确认试验前必须初筛阳性的前提下，侧面证明了它即不灵敏，也不特异。在分子诊断已然普及的当下，现有诊断体系无法满足极早期诊断的要求，确认试验也造成了诊断延迟并导致治疗的推迟，如果以实验为本，这没有问题，如果以人为本，延迟治疗已被证明与次优临床结局相关……相信国内一样有相似比例的自发控制者，也一样有HIV感染状态不明的小部分群体，满足诊断标准的前提下，考虑照顾“小众”群体，或许也将带来希望，亦如赠人玫瑰。
自 2017 年以来，英国研究人员已经确定了一组 32 名“精英控制者”——感染 HIV 并且能够在不接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 的情况下将病毒载量保持在检测不到的罕见个体——他们希望随着时间的推移找到更多的控制者。他们还能够让另外 10 名 HIV 检测结果不明确的人放心，他们毕竟没有感染 HIV。
IDRIS（不确定性逆转录病毒感染服务）合作是伦敦帝国理工学院的一项转诊服务，有两个目标。首先是确认或排除没有检测到病毒载量治疗的人的 HIV 感染，以及 HIV 抗体检测结果也可能不明确的人。第二个是研究这些“精英控制者”如何在不接受治疗的情况下设法抑制 HIV。这是希望科学家们可以在其他人身上复制这一壮举，甚至实现功能性治愈——一种不一定能从体内消除所有艾滋病毒但能永久抑制它的方法。
在 IDRIS 的前四年，即 2017 年至 2021 年，42 名 HIV 抗体状态不确定且病毒载量持续低于 20 拷贝/毫升的人从他们的 HIV 诊所转诊。在这四年中，英国有 17,904 人的 HIV 检测呈阳性，因此这个数字仅占所有这些阳性检测的 0.18% 或 560 分之一。但重要的是要强调，这些不太可能是英国可能成为精英控制者的总人数——或者如果他们脱离 ART，则成为治疗后控制者。
IDRIS 联合协调员 Sarah Fidler 教授告诉 aidsmap：“我们只看到有人不顾建议选择不开始 ART 的转介。因此，很可能会有更多自发的控制者开始使用 ART。而且我们只看到那些来自大型中心或通过英国卫生安全局转介到我们的专家服务的人。一些诊所自己临时处理此类病例，所以我敢肯定，我们甚至没有看到所有未接受 ART 的管制员。”
此外，IDRIS 使用了“控制者”的严格定义：未接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 的人至少有两个病毒载量低于 20，间隔至少六个月。
虽然没有标准的公认定义，但“HIV 控制者”通常是指在不接受 ART 的情况下保持高 CD4 计数并且具有可检测但低或间歇性检测不到的病毒载量的人。“精英控制者”保持较高的 CD4 计数并具有持续检测不到的病毒载量（通常低于 40，但定义各不相同）。“杰出的精英控制者”是指即使通过超灵敏测试也始终无法检测到病毒载量的人，并且在构成 HIV 储存库的中央记忆 T 细胞中也可能检测不到前病毒 HIV DNA。更罕见的精英，如加利福尼亚州的Loreen Willenberg，似乎已经通过从他们的身体中完全消除具有复制能力的 HIV 达到了终极目标，从而实现了自我治愈：但是迄今为止，这些人中只有九人被发现。
IDRIS 队列的大多数当前成员在 2017 年之前首次检测出 HIV 阳性。从他们的第一次 HIV 检测呈阳性（或模棱两可）到 IDRIS 确认（或撤销）他们的 HIV 状态之间的平均时间为六到七年，有些人已经在不确定的 HIV 状态下等待了 20 年或更长时间。
“不确定”可能意味着几件事。性健康诊所最初使用的 HIV 检测现在是抗体/抗原检测，这意味着它不仅可以检测免疫系统对 HIV 感染的反应，还可以检测在抗体出现之前出现的特定病毒蛋白。如果某人的结果对他们中的任何一个呈阳性，他们将接受第二次 ELISA 测试，通常由不同的制造商进行。如果第二次测试给出否定结果，则存在“不确定”或“模棱两可”的结果。
这很可能意味着第一个结果是假阳性，这可能是由多种原因引起的，从简单的实验室错误到某些感染（如乙型或丙型肝炎）或患有类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。但偶尔它表示非常低水平的感染，例如偶尔会在尽管服用 PrEP 仍感染 HIV 的人身上看到。
确认 HIV 结果的下一步是 Western blot 测试。这比 ELISA 更具体，因为它检测单个 HIV 蛋白——通常是九个。如果在蛋白质印迹测试中检测到超过三种蛋白质，则结果被视为感染的证据。感染后最多需要 90 天，Western blot 才能给出明确的结果，这就是它们不再用作标准确认测试的原因。但如果 ELISA 给出的结果不明确，它们仍然有用。
IDRIS 队列的大多数当前成员在 2017 年之前首次检测出 HIV 阳性。从他们的第一次 HIV 检测呈阳性（或模棱两可）到 IDRIS 确认（或撤销）他们的 HIV 状态之间的平均时间为六到七年，有些人已经在不确定的 HIV 状态下等待了 20 年或更长时间。
卫生安全局进行的蛋白质印迹结果能够确认或排除 42 个样本中除两个样本外的所有样本都感染了 HIV。在帝国理工学院自己的实验室中，患者的样本也接受了超灵敏的内部检测，能够检测到血浆中低至 1 个拷贝/毫升的 HIV RNA 和 200,000 个白细胞中的 1 个 DNA 拷贝。
在这 42 人中，有 10 人排除了 HIV 感染；他们通过Western blot检测没有发现HIV抗体，也没有检测到HIV RNA或DNA。对于这些人中的许多人来说，这结束了多年来对其 HIV 状况的不确定性。
在他们的论文中，IDRIS 团队评论说，停止使用蛋白质印迹作为标准确认测试可能在解决不确定的 HIV 测试的协议中留下了空白。
Sarah Fidler 说：“如果人们的 HIV 抗体检测最初不确定，诊所将检测许多其他感染和自身免疫性疾病，据报道这些疾病会影响 HIV 抗体检测。有很多，而且可能需要长达两到三年的时间。通常，这两到三年的测试是在他们来我们诊所看病之前进行的，如果蛋白质印迹和 HIV DNA 仍然呈阴性，我们通常可以确认大多数人的状况。”
另外 20 个是经典的精英控制器。他们的确认性蛋白质印迹测试呈阳性，但病毒载量保持在 20 以下。但他们是“分子阳性”，这意味着可以通过 PCR 检测检测到 HIV RNA 和 DNA。
还有 10 个可能属于“卓越的精英控制器”类别。他们保持了病毒学不可检测性，但也（至少，最初——见下文）在他们的血浆或细胞中没有检测到任何 HIV RNA 或 DNA。但他们的蛋白质印迹仍然呈阳性。
这只剩下两个人，根据 IDRIS 研究人员使用的定义，他们不能被归类为 HIV 阳性或阴性，因为他们的抗体测试一直不确定——他们给出了模棱两可的结果。
“基本上，他们在蛋白质印迹上的条带不超过三个，也没有检测到血浆 RNA（其中一个后来检测为 RNA 阳性），”Sarah Fidler 评论道。“HIV DNA 的存在确实使排除感染变得困难。”
排除这两者，其他 40 名队列成员的特征显示控制者和 HIV 阴性成员之间存在明显差异，但没有检测到 HIV RNA/DNA 的控制者与没有检测到的控制者之间的差异。一半以上的控制者是女性，并且在整个队列和控制者中（两种情况下均为 57%）的黑人比白人（占整个队列的 22.5%，占控制者的 20%）多。
这与英国其他 HIV 感染者群体的人口统计数据略有不同，但原因只能猜测。一个既定的事实是，女性的病毒载量往往低于男性，因为雌激素似乎起到了病毒抑制剂的作用，而且迄今为止，少数功能性治疗中的大多数都是在女性身上报道的。作者认为，该队列中黑人人数较多可能是由于非 B 亚型毒力的自然变异。
然而，HIV 阴性组在其他方面与控制者有很大不同。他们要年轻得多，中位年龄为 29 岁，相比之下，20 名可检测到 HIV 前病毒 DNA 的 HIV 阳性者为 54 岁，10 名检测不到的为 40 岁。从他们最初的 HIV 抗体检测呈阳性开始的中位时间仅为三年，而控制者的中位时间为六到七年。
这更清楚地表明，IDRIS 将两个截然不同的人群转诊给他们：大多数 HIV 控制者的感染受到异常良好的抑制，以及少数 HIV 阴性人群，他们出于某种原因最初的抗体检测呈阳性.
HIV 控制者和 HIV 阴性者都具有高 CD4 计数和正常的 CD4:CD8 比率。就控制者而言，这是了解他们的免疫系统可能发生的事情的线索。未感染 HIV 的人通常比 CD8 细胞（直接杀死受病毒感染的细胞）多 50% 到 70% 的 CD4 细胞（指导免疫系统的其他部分）。在大多数 HIV 感染者中，这个比例是相反的，即使他们的 CD4 计数达到正常水平，他们的 CD4 细胞数量仍可能少于 CD8 细胞数量。但控制者的 CD4:CD8 比率与 HIV 阴性者相同。
在一些控制器中，有免疫过度激活的证据。正常的 CD4 计数范围很宽，从 300-1400。但是三个具有可检测到的前病毒 DNA 的控制者具有非常高的 CD4 计数：分别为 1594、2446 和 2466。正常的 CD8 计数范围是 200 到 900，CD4 计数最高的两个人的 CD8 计数也非常高（巧合的是，两者相同，均为 2531）。其他三人的 CD4 尤其是 CD8 计数处于正常值的高端，其中包括一名 DNA 阴性的人。
这可能会增加证据表明，在某些情况下，控制者通过特别强烈和特定的 CD8 反应来控制他们的 HIV。这并不完全是一件好事：精英控制者经常会出现其他以炎症和免疫过度激活为特征的情况。控制者的 CD4 和 CD8 细胞中的 CD25 和 HLA 受体活性平均水平也略高，尽管这在统计学上并不显着。
然而，与直觉相反的是，控制者的三种指示炎症的细胞因子水平也低于 HIV 阴性人群：TNF-a、MIP-1b，尤其是 CRP。就 CRP 而言，DNA 阴性病毒控制者的平均水平仅为 HIV 阴性人群的 30%。这些差异都没有统计学意义，因为只有 23 人测量了他们的细胞因子，但它们确实指出了控制者之间的免疫反应差异可能非常微妙。
“我认为这些数字太小，目前无法对机制或重要性做出任何假设，”Sarah Fidler 说。她补充说，IDRIS 在 2022 年和 2023 年看到了另外 20 名左右的参与者，因此她希望随着时间的推移获得更多数据。
对于最初检测血浆 HIV RNA 和前病毒 DNA 呈阴性的人，总是希望他们可以更进一步，成为少数实现永久缓解（即功能性治愈）的人之一。然而，这还没有发生在任何人身上。
在最初的 30 名病毒控制者中，有两名 DNA 均为阳性，但失去了病毒学控制；他们的病毒载量分别为 7405 和 802，并在最初的 IDRIS 评估后两个月和一年开始了 ART。另外两个（其中一个 DNA 阴性）选择开始抗病毒治疗，尽管病毒载量检测不到。
在剩下的 26 人中，有 20 人参加了接下来四年的后续预约，并继续检查他们的血浆 RNA 和原病毒 DNA 水平。十一人改变了他们的“分子状态”。其中两个从 RNA 和 DNA 阳性转为阴性，从而成为“杰出的精英控制者”。他们做得太快了，在最初发现两个月后没有可测量的 DNA（尽管值得记住的是，在这些复杂的测试中总是存在误差范围以及假阳性和假阴性结果的可能性）。
但是，最初 RNA 和 DNA 阴性的 10 个中有 9 个转为阳性：在所有这些样本中都发现了前病毒 DNA，除了其中一个之外，所有样本中的血浆 RNA 水平都很低（从 2 到 11 个拷贝）。最初的阴性检测结果和阳性检测结果之间的间隔从 1 个月到 27 个月不等。这就剩下一个人的 RNA 和 DNA 自始至终都是阴性的。
Sarah Fidler 评论说：“用于测量原病毒 DNA 的分析是研究测试，可能在检测极限附近发挥作用。所以正负反之的波动可能不是很显着。我同意前病毒 DNA 的检测表明，没有一个研究参与者“治愈”了 HIV，但这些人是优秀和持久的自发病毒控制的代表。此外，我们只测量整个 DNA：我们的检测无法区分有缺陷的和完整的 DNA。”
对这些患者的调查并未停止。在计划的其他测试中，IDRIS 正在与哈佛大学的小组合作，该小组进行了全基因组测序，确定控制者可能将 HIV DNA 整合到不同区域。IDRIS 工作的意义不在于他们发现了另一种有效的 HIV 治疗方法，而在于英国现在终于开始了一个由精英控制者组成的研究队列。
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